Jedna litera w kodzie zdecydowała. Samica zaczęła zmieniać się w samca

Przy zapłodnieniu komórka jajowa zawsze dostarcza chromosom X, zaś plemnik może zawierać chromosom X (co daje płeć żeńską XX) lub Y (płeć męska XY).

Naukowcy z Uniwersytetu Bar-Ilan wykazali, że niewielka mutacja (dotycząca tylko jednej pary nukleotydów) spowodowała, że myszy z typowo żeńskim genomem XX rozwinęły się jako samce, a nie samice. Ujawnia to istotną rolę niekodującego DNA.

Insercja to rodzaj mutacji genowej, polegającej na wstawieniu jednego lub kilku dodatkowych nukleotydów do sekwencji DNA, co powoduje jej wydłużenie. Wstawienie to może prowadzić do przesunięcia „ramki odczytu”, co zazwyczaj skutkuje powstaniem nieprawidłowego, niefunkcjonalnego białka.

W badanym przypadku insercja pojedynczej pary nukleotydów w niekodującym regionie regulatorowym spowodowała, że myszy XX, które normalnie rozwijałyby się jako samice, rozwinęły się jako samce z jądrami i męskimi narządami płciowymi.

Wyniki są o tyle nieoczekiwane, że mutacja nie powstała w samym genie, ale w odległym fragmencie DNA, który pomaga kontrolować kluczowy gen rozwojowy. Badanie podkreśla ważną rolę genomu niekodującego – 98 proc. DNA, które nie wytwarza białek, ale pomaga regulować, kiedy i jak geny są włączane i wyłączane.

„To niezwykłe odkrycie, ponieważ tak niewielka zmiana – zaledwie jedna litera DNA z około 2,8 miliarda – wystarczyła, aby wywołać spektakularny efekt rozwojowy” – powiedziała dr Nitzan Gonen z Uniwersytetu Bar-Ilan. „Pokazuje to, że niekodujące DNA może mieć ogromny wpływ na rozwój i choroby”.

Mutację wprowadzono do elementu regulatorowego, znanego jako Enh13, który kontroluje aktywność Sox9, genu niezbędnego do rozwoju jąder. Aby jajniki rozwijały się prawidłowo, Sox9 musi być wyłączony. Naukowcy odkryli, że Enh13 działa jak swoisty przełącznik: u samców czynniki promujące rozwój jąder wiążą się z nim i aktywują Sox9, podczas gdy u samic czynniki promujące rozwój jajników wiążą się z Enh13 i hamują Sox9.

Obecne badanie opiera się na wcześniejszych pracach tej samej grupy, opublikowanych w 2024 roku, które wykazały, że inne niewielkie mutacje w tym samym elemencie regulatorowym mogą mieć odwrotny skutek, powodując rozwój myszy XY jako samic.

Naukowcy wprowadzili mutację za pomocą edycji genomu metodą CRISPR. W rezultacie hamowanie rozwoju jąder u samic nie powiodła się – Sox9 został aktywowany, co doprowadziło do rozwoju jąder i rozwoju typowego dla samca.

Zespół stworzył kilka modeli myszy z bardzo małymi mutacjami w Enh13, w tym insercją jednej pary zasad i delecją (ubytkiem) trzech par zasad. Obie mutacje spowodowały rozwój jąder u myszy XX.

Następnie naukowcy wykorzystali testy na liniach komórkowych, aby zrozumieć, w jaki sposób mutacja zaburzyła normalny mechanizm regulacyjny.

Poza znaczeniem dla podstawowej biologii, badanie może mieć istotne implikacje dla osób z zaburzeniami rozwoju płci (DSD), grupą schorzeń, które dotykają około 1 na 4000 urodzeń na całym świecie. Ponad połowa przypadków DSD nadal nie ma diagnozy genetycznej, nawet po zsekwencjonowaniu kodujących białka części genomu.

„Nasze odkrycia pokazują, że samo badanie genów nie wystarczy” – powiedziała kierująca badaniami doktorantka Elisheva Abberbock. – „Istotne mutacje chorobotwórcze mogą również znajdować się w genomie niekodującym, w regionach DNA, które kontrolują aktywność genów, a nie kodują białka”.

Zdaniem autorów publikacji nie tylko Enh13, ale również wiele innych regionów regulatorowych w niekodującym DNA może być zaangażowanych w determinację płci i inne zaburzenia rozwojowe. Dlatego pracują nad systematyczną identyfikacją tych regionów i sprawdzeniem ich funkcji.

Badaniem kierowała Elisheva Abberbock wraz z innymi badaczami z Uniwersytetu Bar-Ilan. Wśród współpracowników znaleźli się dr Ariel Afek z Instytutu Weizmana i dr Francis Poulat z Uniwersytetu w Montpellier.